Cette nouvelle saison débute là où la précédente s'était achevée. Les choses ont bien changé à Wisteria Lane avec la mort de Rex, l'arrivée de nouveaux voisins, les Applewhites et la finition de la nouvelle maison d'Edie Britt.
Lorsque Mike arrive chez lui, il trouve Zach retenant Susan en otage. Mais alors que Zach est prêt à tirer sur Mike, Susan le plaque au sol.
De son côté, Bree appelle Lynette et lui apprend la mort de son mari. Gabrielle, Lynette et Susan réconfortent Bree tandis que la mère de Rex, Phyllis débarque, particulièrement remontée contre Bree. Cette dernière demande à Betty Applewhite de jouer du piano aux funérailles de Rex.
Pendant ce temps, Lynette passe un entretien d'embauche maintenant que Tom a accepté de rester à la maison pour s'occuper des enfants. Mais sa patronne, Nina est sceptique à l'idée d'engager une mère de quatre enfants donc Lynette doit redoubler d'efforts pour la convaincre.
Parallèlement, Gabrielle rejette les avances de John se sentant coupable des infidélités qu'elle a fait subir à Carlos. Elle réalise une copie d'un test de paternité pour rassurer son mari.
Enfin, Mike apprend à Susan qu'il est le père de Zach et il lui révèle le secret de Mary Alice. Plus tard, la Desperate Housewife dira à Mike qu'elle ne peut rester à ses côtés avec Zach dans les parages et elle rompt avec lui.
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